La région Rhône-Alpes, un pôle mondial des vaccins !

Dans la région lyonnaise se concentrent les sièges sociaux de quelques unes des plus grandes sociétés qui oeuvrent dans la conception et la fabrication des vaccins ainsi que la microbiologie. D’où vient une telle concentration ?
Ces entreprises innovantes illustrent une réussite dont l’histoire remonte au XIXème siècle. Elle est née grâce à des élevages, des laboratoires, une inventivité industrielle et une vision nouvelle de la santé publique…

Sommaire :

1- Un ancrage ancien
L’école vétérinaire, berceau des précurseurs du XIXème siècle
Marcel Mérieux, de la sérothérapie aux vaccins

2- Le passage à la virologie industrielle
Le développement de la culture in vitro
De la vaccination animale aux vaccins humains : un parcours contrasté
Mondialisation, contrôle et controverses

3- Une industrie de rang mondial
Les héritiers actuels
Lyonbiopôle, une synergie public-privé au service des biotechnologies

Pour en savoir plus

1- Un ancrage ancien

L’école vétérinaire, berceau des précurseurs du XIXème siècle

Lyon, berceau des sciences vétérinaires, Jack Bost, 2005.
Les origines de cette excellence régionale en microbiologie sont lointaines :
En 1761 Claude Bourgelat, écuyer du Roi fonde à Lyon la première école vétérinaire. Cette école devient un centre d’expérimentation, alors que de nombreuses maladies du bétail, comme le charbon ou la rage, sévissent et déciment périodiquement les cheptels. Jusqu’en 1877, Lyon ne possède pas de faculté de médecine, cette école est donc le premier lieu de la recherche médicale appliquée, que ce soit au niveau de la chirurgie, de l’anatomie comparée ou des travaux en bactériologie.
Si vous voulez en savoir plus, consultez le Point d’actu intitulé 250ème anniversaire de l’école vétérinaire.

Très vite, dès les années 1860, l’école vétérinaire de Lyon se range du côté des spécifistes (les maladies proviennent d’un microbe exogène) contre les spontanéistes (les maladies transmissibles apparaissent spontanément). Leurs travaux de recherche en pointe pour l’époque sont parfois précurseurs des découvertes réalisées par l’équipe de Pasteur :

Ainsi le vétérinaire Victor Galtier, utilisant des lapins comme animaux de laboratoire, découvre la méthode des passages (qui sera ensuite utilisée pour la fabrication des vaccins) : le passage du virus par plusieurs animaux (lapins)et son vieillissement modifient son degré de virulence et permettent sa stabilisation. En 1881, grâce à une injection intraveineuse de salive de chien enragé, il immunise des moutons contre la maladie… mais ce sont les travaux de Louis Pasteur qui entreront dans la mémoire collective. Ce dernier dénigre les travaux de Galtier mais récupère certains éléments de recherche pour avancer dans ces découvertes, jusqu’aux essais réussis sur l’homme en 1885.

Saturnin Arloing, vétérinaire et docteur en médecine et ses collègues, réussit à isoler le germe responsable du charbon et prépare dès 1882 un vaccin efficace à partir d’un « virus atténué » injecté par voie sous-cutanée.

Enfin, Jean-Baptiste Auguste Chauveau (1828-1917), vétérinaire et professeur de Médecine expérimentale publie en 1884 un procédé pour préparer plusieurs milliers de doses de vaccin contre le charbon, initiant ainsi la première description de fabrication industrielle de vaccin !

Au tournant du siècle, c’est finalement un disciple de Pasteur qui ancre l’avenir de la microbiologie dans la région lyonnaise.

Marcel Mérieux, de la sérothérapie aux vaccins

En 1894, Marcel Mérieux, fils d’une famille de soyeux lyonnais devient l’assistant d’Emile Roux à l’Institut Pasteur. Il a une formation de chimiste, bien utile pour l’identification bactériologique… En effet les colorants tels que la fuchsine ou le violet de gentiane servent à différencier le streptocoque, le bacille diphtérique, le pneumocoque…


Pasteur et ses lieutenants, Annick Perrot, 2012
Emile Roux expérimente alors la sérothérapie. Cette thérapeutique consiste à inoculer des chevaux grâce à une toxine diphtérique puis à recueillir un sérum (liquide sanguin débarrassé de ses cellules et des protéines de la coagulation) sur ces animaux qui sera administré aux malades atteints de diphtérie afin de les aider à former des anticorps.

Suivant cette méthode, Marcel Mérieux ouvre en 1897 à Lyon un laboratoire produisant du sérum antistreptococcique contre la fièvre puerpérale qui sévit dans les maternités. Il s’agit de franchir un cap infectieux et non comme pour la vaccination d’offrir une immunisation sur le long terme. L’Institut Biologique Mérieux est alors installé dans les combles de l’Hôtel-Dieu de Lyon. En 1907, Marcel Mérieux établit un élevage de chevaux à Caluire pour le développement de sérums. L’Institut œuvre désormais dans les domaines de la tuberculose (il produit de la tuberculine qui permet de détecter la présence de tuberculose dans l’organisme), la diphtérie, le tétanos et les streptocoques.
Toujours à la recherche de nouvelles façons de produire, Marcel Mérieux invente une technique qui permet de dessécher les sérums puis de les reconstituer.
Après la première guerre mondiale, grâce à l’héritage de son père, il achète des terres à Marcy-L’étoile pour ses cheptels de chevaux et de bovins et se tourne vers la fabrication de sérum et de vaccins vétérinaires.

Cette direction est consacrée en 1926 : suite à une épidémie de fièvre aphteuse qui touche la région lyonnaise, Marcel Mérieux met en place l’Etablissement Sérothérapique de la Fièvre Aphteuse.
A sa mort en 1937, il laisse la direction de l’institut à son fils cadet, Charles Mérieux, formé en médecine et biologie.

2- Le passage à la virologie industrielle

C’est Charles Mérieux (1907-2001) qui fait réellement entrer la virologie dans l’ère industrielle.

Charles Mérieux, la passion contagieuse, document INA de 1989. Les 3 premières minutes !

Le développement de la culture in vitro

Les innovations multiples qui sont mises en place sont souvent empruntées à l’étranger, au gré de nombreux voyages professionnels :
Il s’agit alors d’imiter et d’adapter :

en 1936, suite à un voyage à Copenhague, où les chercheurs utilisent des centrifugeuses pour empêcher le sang de coaguler, Charles Mérieux équipe ses labos de ces appareils (on se servait jusqu’alors de bocaux en verre).

Après la seconde guerre mondiale, il rapporte des Etats-Unis le procédé de lyophilisation industrielle et la licence de fabrication de seringue en plastique à usage unique qui lui ouvrent d’énormes débouchés commerciaux…

Il utilise le placenta, comme aux Etats-Unis, quand le sang est déclaré monopole de l’Etat en France en 1952

Frenkel et la culture In vitro :

L’histoire des vaccinations, Hervé Bazin, 2008
Quand en 1947, Charles Mérieux crée l’Institut Français de la Fièvre Aphteuse, la technique de fabrication du vaccin est encore… « artisanale » (méthode de Waldmann) : le virus est inoculé à des bovins qui sont ensuite abattus. On prélève des aphtes linguaux qui servent à la production du vaccin. Un animal abattu ne permet la préparation que de trente à quarante doses de vaccins. Charles Mérieux décide alors d’exploiter la découverte dont lui avait parlé Hermann Frenkel, un chercheur des Pays-Bas rencontré lors d’un de ces voyages en 1934. Ce dernier avait découvert une méthode pour cultiver le virus de la fièvre aphteuse in vitro : à partir d’épithélium sain conservé dans une solution physiologique nourrissante, il ensemence le virus. Plus besoin de gros cheptel, la production, qui était forcément limitée par le nombre d’animaux élevés et abattus, peut alors être démultipliée… et permettre la fabrication de millions de vaccins.

Cette innovation se fait alors dans des boîtes de roux, flacons en verre qui contiennent un milieu de culture de quelques millilitres. Pour passer au stade industriel, il faut adapter les outils de production : inventés par l’équipe Frenkel, ils sont développés industriellement par la firme Mérieux. Ce sont désormais des cuves en acier inoxydable qui servent de milieux de cultures de plusieurs centaines de litres, maintenus à température constante, associées à des centrifugeuses, étuves ou congélateurs adaptés.

De la vaccination animale aux vaccins humains : un parcours contrasté

La recherche en virologie n’est pas un long fleuve tranquille, même si le « produit miracle » a été trouvé, il faut pouvoir être réactif en cas d’épidémie et trouver d’autres débouchés dans les périodes d’accalmie.
Les innovations dans le domaine médical sont intimement liés à la façon dont elles sont acceptées par la population, intégrées dans une politique de santé publique… ou non. Aussi l’histoire des entreprises Mérieux reflète ces hauts et ces bas…

En 1952 : le cheptel français est décimé par une épidémie de fièvre aphteuse mais si les demandes de vaccination sont nombreuses cette année-là, les années suivantes la demande retombe et les licenciements se multiplient à L’IFFA. L’essor à l’international devient nécessaire pour pallier la faible croissance française. Quant une nouvelle épidémie surgit en 1956, Charles Mérieux propose aux éleveurs un « contrat de vaccination » (engagement à la vaccination du cheptel sur 5 ans en échange d’une livraison prioritaire du vaccin en cas d’épidémie) qui reçoit le soutien du Ministère de l’Agriculture. En 1961 : un décret rend obligatoire la vaccination.


L’expérience acquise dans la fabrication de vaccins vétérinaires est bientôt mise à contribution pour la production de vaccins humains, Charles Mérieux dans son autobiographie Virus Passion, Charles Mérieux, 1997 raconte les réticences du monde scientifique et de l’Institut Pasteur en particulier à s’associer à lui… Il reste à leurs yeux un industriel. C’est cependant une période d’ébullition scientifique, où les découvertes dans le monde médical ne sont pas nécessairement brevetées, rendant ainsi possible un échange d’informations plus facile.
Il obtient finalement le feu vert pour la production d’un vaccin anti-poliomyélite à virus inactivé et injectable, selon une formule travaillée par le docteur Lépine. Ce vaccin est mis au point en 1955.
En 1957, 4109 cas de poliomyélite sont recensés en France. La vaccination est rendue obligatoire en 1964. Le dernier cas de poliomyélite autochtone remonte à 1989, mais cette maladie est encore présente dans certains pays d’Afrique et d’Asie.

L’innovation de l’Institut Mérieux repose sur la capacité à :

adapter sa production et la diffusion de ces produits :
En 1974, une épidémie de méningite A se déclenche au Brésil, l’Institut Mérieux est alors un des seuls à disposer d’un vaccin adéquat et va donc produire en quelques mois quatre-vingt-dix millions de doses de vaccins et vacciner l’ensemble de la population dans les mois qui suivent…

créer de nouveaux outils :
Le pistolet IMOJET, appareil à injection sans aiguille mis au point à l’Institut Mérieux, (qui se trouve sur la couverture du livre Virus Passion, photo ci-dessus) permet une vaccination rapide de la population brésilienne. Le piston actionné par un puissant ressort propulse le produit, qui du fait de la pression et de la vitesse engendrée, pénètre dans les tissus sous-cutanés… Mais la diffusion des seringues à usages uniques et la crainte de contaminations condamnent rapidement cette forme d’injection…

découvrir de nouveaux procédés industriels :
L’Institut Mérieux réussit également à produire des vaccins contre la poliomyélite à partir d’une lignée cellulaire continue de rein de singe, évitant ainsi le sacrifice de centaines d’animaux de laboratoire… qui servaient également aux chirurgiens lyonnais pour expérimenter les greffes d’organes.

Mondialisation, contrôle et controverses

Ces avancées industrielles sont sensibles du fait de la nature même des produits qui touchent à la vie humaine…
En 1952, le chercheur américain Jonas Salk, découvre un vaccin contre la poliomyélite. Cette maladie infectieuse et contagieuse est particulièrement invalidante ; il est donc célébré comme un héros aux Etats-Unis, mais en 1955, un lot défectueux du laboratoire Cutter entraîne 204 cas de poliomyélite paralysante… et son vaccin est discrédité pour un temps.
En 1960, deux enfants meurent à la suite d’une vaccination DT-Coq, il s’agit de lots Mérieux mais qui ont été mal conservés et donc dégradés, l’entreprise est rapidement mis hors de cause.

Au-delà des polémiques et controverses qui ont resurgit récemment sur le bien fondé de la vaccination, les procédures appliquées pour la surveillance et le contrôle de la production se sont considérablement accrues au cours du XXème siècle. Pasteur n’avait fait aucun test de son vaccin sur des animaux atteints de rage déclarée avant de traiter des patients atteints de la même maladie… Désormais le développement d’un vaccin est strictement encadré et doit donc s’inscrire dans le temps long de la recherche et réclamer des investissements importants. Non seulement la production mais également la conservation, l’acheminement et l’administration du vaccin sont importants.

Cycle de développement d’un vaccin

Sanofi Pasteur

A lire sur le site de Millénaire 3, un entretien de Laurent Lempereur, directeur de la direction des contrôles à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé, sur la surveillance européenne des produits de santé et des vaccins en particulier.

La région lyonnaise est toujours en pointe sur la recherche en infectiologie grâce à des équipements de premier ordre comme le laboratoire P4 Jean Mérieux qui a été inauguré en 1999. Le terme P4 signifie que ce laboratoire permet l’analyse et le travail sur des agents pathogènes de classe 4 comme le virus Ebola ou la variole.
Pour une présentation humoristique du P4, un détour par le blog de Marion Montaigne Tu mourras moins bête s’impose : Vendredi, c’est virologie.

Dans le même temps, le vaccin, qui n’était à l’origine pas breveté, est devenu un débouché commercial intéressant qui fait partie intégrante des politiques de santé publique (à titre préventif ou en cas d’épidémie). Il est porté par des groupes d’envergure internationale qui doivent assurer la rentabilité de leurs découvertes.

3- Une industrie de rang mondial

Les héritiers actuels

Au gré des fusions, rachats, les entreprises Mérieux ont donné naissance à de nombreuses entités désormais indépendantes qui jouent un rôle majeur dans le domaine de la vaccination. Pour mieux comprendre l’évolution de ces différents groupes industriels, vous pouvez consulter le schéma suivant.
Ces sociétés à capitaux étrangers ont néanmoins conservé un siège social en région lyonnaise.

Sanofi Pasteur qui produit un milliard de doses de vaccins par an contre 20 maladies infectieuses, a ainsi continué le chemin pris par Charles Mérieux pour développer des vaccins pédiatriques combinés : un vaccin hexavalent vient d’être approuvé par la commission européenne. Il doit lutter contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, l’hépatite B, la poliomyélite et les infections invasives à Haemophilus influenzae de type b… en une seule injection.

Les innovations dans le domaine des vaccins portent actuellement sur la sécurité de leur développement et de leur administration, ainsi que la lutte contre de nouvelles maladies telles que la dengue, (maladie transmise par les moustiques, elle peut causer des fièvres hémorragiques.

La santé vétérinaire est désormais incarnée par l’entreprise Mérial
N°1 mondial sur le marché des médicaments et vaccins pour les animaux de compagnie
N°1 mondial des vaccins contre la rage animale
N°1 mondial des vaccins contre la fièvre aphteuse

Les entreprises Mérieux se sont recentrées sur le diagnostic In vitro

BioMérieux fête ainsi en 2013 ses 50 ans.
Créé en 1963 à Marcy l’étoile par Alain Mérieux, fils de Charles Mérieux, BioMérieux est désormais une société présente dans le monde entier. Elle a développé de nouvelles formes de tests et d’outils industriels pour le diagnostic. Comme le kit de détection de la toxoplasmose créé en 1969 qui permettait une détection simplifiée en 18 heures, accessibles à tous les laboratoires… Désormais les outils de détection ont encore été améliorés et seul 40 minutes suffisent.
Les innovations se font également par le rachat d’entreprises inventives, qu’elles soient locales ou étrangères. Comme la société Api Sytems (installée à la Balme, Savoie) rachetée en 1986, qui a mis au point les galeries API. Ces ensembles de petits tubes prêts à l’emploi permettent l’identification rapide de micro-organismes et sont un des produits phares de la société.
Son activité de diagnostic conduit BioMérieux à se tourner vers la médecine personnalisée par le biais de la détection de biomarqueurs. Ces derniers sont des indicateurs biologiques (tel que la glycémie pour le diabète) ; l’identification de certains d’entre eux peut désormais permettre de détecter certaines maladies, avant qu’elles ne se déclarent, ou d’ajuster un traitement médical.

Toutes ces sociétés sont les membres fondateurs de Lyon Biopôle.

Lyonbiopôle, une synergie public-privé au service des biotechnologies

En 2005, un contrat de pôle est établi entre Lyonbiopôle, l’Etat et les collectivités. L’originalité des pôles de compétitivité réside dans l’émergence de projet collaboratif public-privé, également financé par des fonds privés et des subventions publiques.
Lyonbiopôle se présente comme un « centre d’excellence mondial en vaccin et diagnostic. Il a pour but d’appréhender les maladies infectieuses humaines et animales de façon globale, du diagnostic et de la prévention jusqu’au traitement en intégrant les systèmes d’administration originaux ».
Il vise à :
> Elaborer un “bouclier sanitaire” pour protéger les populations,
> Proposer des approches diagnostiques, préventives et thérapeutiques innovantes et leurs systèmes d’administration, pour une médecine plus réactive et personnalisée.
Sur les 71 pôles de compétitivité français aujourd’hui reconnus, Lyon Biopôle fait partie des 7 pôles mondiaux.

Outre l’accompagnement des projets portés par les organismes membres de Lyonbiopôle, ce pôle de compétitivité a mis en place des lieux propices à l’innovation :
en avril 2009 : ouverture du centre d’infectiologie près de 2000 m² de laboratoires de différents niveaux de sécurité (de P1 à P3). Les équipes sont accueillies pour 3 ans renouvelables afin de mener leur projet à bien.
fin 2013 : ouverture prévue du centre acCinov : nouvelle plate-forme de laboratoire de 6500 m²

Pour mieux accompagner ses membres, Lyon Biopôle organise des journées collaboratives réunissant PME, membres de la recherche académique et du monde hospitalier, participe à des salons internationaux, à la mise en place de nouveaux organismes de recherche tel que BIOASTER, institut de recherche technologique indépendant au croisement du développement industriel et de la recherche fondamentale.

Pour en savoir plus :

Il faut visiter le musée de sciences biologiques Docteur Mérieux, situé à Marcy L’étoile.

Et consulter :

Bulletin de la société française d’histoire de la médecine et des sciences vétérinaires, 2003 : Pasteur et les vétérinaires, Roland Rosset

Docteur Charles Mérieux, Véronique Lhorme et Marc Nardino, 2002.

Sans frontières entre les 2 médecines, témoignages, Dr Yves Moreau, directeur scientifique, Musée de sciences biologiques Docteur Mérieux.

Le biopôle lyonnais, récits d’une dynamique d’excellence :

• Tome 1 : Une capacité à transformer les avancées scientifiques en progrès pour la société : Lyon au service du progrès humain, Emile HOOGE, Boris CHABANEL, Geoffroy BING, 2008.
• Tome 2 : Une capacité à valoriser les innovations médicales : l’élan entrepreneurial et industriel lyonnais, Emile HOOGE, Boris CHABANEL, Geoffroy BING, 2008.
• Tome 3 : Une capacité à mobiliser et à organiser de multiples compétences : Lyon et son sens du réseau–, Emile HOOGE, Boris CHABANEL, Geoffroy BING, 2008.